《口袋妖怪珍珠》作为第四世代的作品，带来了全新的冒险故事。玩家将踏入神奥地区，这里栖息着众多未曾见过的口袋妖怪等待收集。初始可选的御三家是小火猴、波加曼与树苗龟，而传说中掌控时间与空间的帝牙卢卡和帕路奇犽也会在剧情中登场。玩家的核心目标是收集神奥地区的所有口袋妖怪，成为该地区的冠军，并粉碎银河团的邪恶阴谋。
口袋妖怪珍珠的故事设定在一片全新的大陆，但其中收录的口袋妖怪均来自过往作品。杉森建提到，开发者们当下正考虑在这两款游戏里引入全新形态的口袋妖怪，同时也在构思现有口袋妖怪的新进化形态。尽管这两款游戏不会新增口袋妖怪，不过可以通过合成两种口袋妖怪得到新的口袋妖怪。电影里的口袋妖怪也会在游戏中登场，而且据说会给玩家带来不少惊喜。
这段故事围绕一位新晋的神奇宝贝训练家展开，他踏上了收集、训练神奇宝贝的旅程，目标是成为神奇宝贝联盟的冠军。故事里的初学者神奇宝贝包括炎系的小火焰猴、水系的波加曼以及草系的草苗龟。和口袋妖怪系列的多数作品一样，这里也设置了八位专精特定属性的道馆训练家，他们的职责是为表现出色的新人训练家授予道馆徽章，这也是推动剧情发展的关键要素。与此同时，主角还需要对抗银河团——一个企图将所在地区改造成乌托邦的敌对组织。
